Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс»

Распространенность


ГКМП всераспространена в мире, но четкая частота ее не установлена, что связано со значимым числом бессимптом­ных случаев.

По данным массового обследования 12 840 японских рабочих, проведенного Y. Hada с соавторами (1987) и включавшего Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» рентгено­графию грудной клеточки, ЭКГ и ЭхоКГ, распространенность ГКМП составила 0,17%. У 9 из 22 выявленных нездоровых отмечалась сопут­ствующая артериальная гипертензия. Во всех случаях обнаружива­лись конфигурации на ЭКГ. Более нередко встречалась асимметрич­ная гипертрофия межжелудочковой Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» перегородки без обструкции (13 нездоровых).

Несколько большей — 0,5% — была выявляемость ГКМП по данным В. Maron с соавторами (1994) посреди 714 лиц, проживав­ших на одной местности и направленных на ЭхоКГ в связи с подозрением на болезнь сердца Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс». Исключительно в одном из 4 диагностированных случаев были признаки обструкции. Обе ве­личины распространенности ГКМП, по-видимому, являются зани­женными, потому что ЭхоКГ проводилась только лицам, предъявляв­шим жалобы со Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» стороны сердечно-сосудистой системы либо имев­шим клинические признаки заболевания сердца. Так, при сплошном ЭхоКГ скрининге 3607 парней — обитателей Рейкьявика частота ГКМП составила 1,1% (U. Agnarsson с соавт., 1992).

Больший энтузиазм представляют результаты эпидемиологи­ческого исследования 4111 лиц Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» юного возраста (23-35 лет) из числа городского населения Миннеаполиса (США), проведенного в 1987-1988 гг., у каких были получены довольно качествен­ные ЭхоКГ. Распространенность ГКМП составила 2 на 1000, при­чем 6 из 7 нездоровых были асимптоматичны Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» (В. Maron с соавт., 1995). Более низкая частота ГКМП в этом исследовании, по сопоставлению с предшествующим, может быть, связана с ограничением возраста обсле­дованных лиц.

Таким макаром, разумеется, что ГКМП является более распрост­раненным Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» болезнью сердца, чем это числилось ранее.


^ Этиология и патогенез


В текущее время роль генетических причин в возникно­вении ГКМП неоспоримо установлена. Домашний нрав части случаев этого заболевания направил на себя внимание иссле­дователей еще Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» на заре его исследования. В 1964-1968 гг., еще до вне­дрения в клиническую практику ЭхоКГ, Е. Braunwald с соавтора­ми обрисовал несколько семей, в каких была всераспространена ГКМП, и оценил долю ее Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» семейных случаев приблизительно в 33%. Обширное применение ЭхоКГ, в особенности двухмерного сканирования, откры­ло способности для выявления ГКМП у лиц без клинических и ЭКГ признаков этого заболевания. "Сплошное" ЭхоКГ обследова­ние родственников Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» нездоровых в огромных семьях позволило устано­вить ее домашний нрав в 54-67% случаев с наследованием пре­имущественно по аутосомно-доминантному типу с разными пе­нетрантностью и экспрессивностью (В. Maron с соавт., 1984; S Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс». Greaves с соавт., 1987). Об этом свидетельствовало выявление более 1-го пораженного родственника в 2-ух и поболее после­довательных поколениях. По данным Е. Ciro с соавторами (1983), поражение 2-ух членов семьи, включая пробанда, наблюдалось в 58% случаев, 3-х — в Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» 27% и 4-6 — в 15% случаев. Когда генетичес­кий скрининг получит обширное распространение, эти числа, ве­роятно, будут пересмотрены в сторону их роста.

Хотя ГКМП, разумеется, у всех нездоровых является генетическим болезнью, выявить Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» ее наследный нрав в 100% случаев нереально, потому что часто она вызывается мутациями, которые при возникновении в малеханьких семьях могут не передаться потомству, по­скольку возможность наследования составляет только 50%. Так, S. Greaves Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» с соавторами (1987) внушительно показал, что частота выявления ГКМП у членов семьи хворого существенно увеличивается с повышением числа обследованных лиц. Согласно приобретенным им данным, ГКМП была найдена в 67% из 30 семей с 3-мя и поболее обследованными род Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс»­ственниками и в 95% из 18 семей с пятью и поболее обследованными.

В первый раз четкая локализация гена, ответственного за возник­новение ГКМП, на 14-й хромосоме была установлена в 1989г. J. Jarcho с Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» соавторами, что получило доказательство в многочис­ленных последовавших исследовательских работах (J. Hejtmancik с соавт., 1991; М. Epstein с соавт., 1992, и др.). Этим геном оказался ген, коди­рующий синтез изоформытомных цепей миозина — сократи Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс»­тельных белков, образующих толстые нити саркомера и составля­ющих около 30% всех белков сердца. Владея ферментативной активностью, в присутствии актина они вызывают гидролиз АТФ. В отличие от a-цепей миозина, которые Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» представлены преимуще­ственно в предсердиях,цепи экспрессируются, приемущественно в желудочках сердца. Не считая того, обе изоформы образуются так­же в отдельных волокнах скелетных мускул:цепи — в неспешных (m. soleus и др.) и a-цепи Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» — в стремительных (к примеру, в m. masseter).

К истинному времени обнаружены более 40 разных му­таций генатомных цепей миозина. Все, не считая одной, они обус­лавливают подмену одной аминокислоты на другую Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» и локализуются в границах первых 23 эксонов, кодирующих приемущественно синтез белков шаровидной головки молекулы миозина, ответственных за связывание актина и АТФ. Встречаемость разных мутаций при­мерно схожа.

Мутации генатомных цепей миозина Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» обнаруживаются при­мерно в 30% (до 50%) семейных случаев ГКМП (A. Abchee с соавт., 1995). Более поздние исследования установили еще два гена, "поломки" которых несут ответственность за появление этого за­болевания. К ним относятся ген сердечного Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» тропонина Т, распо­ложенный на хромосоме 1, и ген a-тропомиозина на хромосоме 15 (L. Thierfelder с соавт., 1994).

На долю сердечного тропонина Т приходится приблизительно 5% бел­ков миофибрилл. Связываясь с тропомиозином, он воспринимает учас­тие Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» в регуляции процесса сокращения. Идентифицированы 8 мута­ций этого гена, обусловленные замещением одной аминокислоты на другую. Они все локализуются в части его молекулы, ответственной за соединение с a-тропомиозином, и служат предпосылкой Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» ГКМП при­мерно у 15% пораженных семей (Н. Watkins с соавт., 1995).

"Дефектный" сердечный тропонин Т обладает пониженной устой­чивостью и стремительно разрушается, что нарушает стехиометрические отношения белков саркомера (A. Marian и R. Roberts, 1995).

-Тропомиозин Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» составляет около 5% белков миофибрилл. Его функция состоит в связывании тропонинового комплекса с тонкими нитями актина. У нездоровых ГКМП обнаружены две мутации гена a-тропомиозина. Как и в случае мутаций гена тропонина Т, они Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» вызы­вают подмену одной аминокислоты на другую. Мутации гена a-тропомиозина лежат в базе наименее 5% семейных случаев ГКМП (Н. Watkins с соавт., 1995).

Не так давно на хромосоме 11 описан очередной, 4-й, локус, изме Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс»­нения в каком были связаны с появлением ГКМП в 2-ух семьях (L. Carrier с соавт., 1995). При идентификации ответствен­ного за это болезнь гена им оказался ген, кодирующий синтез сердечной изоформы связывающего Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» миозин белка С. Этот белок, расположенный в А-полосах саркомера, связывает томные цепи миозина в толстые нити и титин — в эластичные нити и воспринимает конкретное роль в процессе сокращения. Описаны два Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» вида мутаций белка С, локализующиеся в области участка его мо­лекулы, ответственного за связывание миозина, которые, как пред­полагают, вызывают нарушение ее сродства к последнему (G. Bonne с соавт., 1995; Н. Watkins, 1995).

Так как мутации Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» всех 4 сократительных белков —томных цепей миозина, тропонина Т, a-тропомиозина и связы­вающего миозин белка С — обуславливают развитие 1-го и такого же фенотипа ГКМП, можно прийти к выводу, что это Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» болезнь представляет собой "болезнь саркомера".

Имеются подготовительные сообщения о вероятной связи ГКМП также с поражениями хромосом 16 и 7 (Н. Nishi с соавт., 1989; М. Ferraro с соавт., 1990). Считают, что в 60-70% семей ответствен­ные за это болезнь Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» гены еще не идентифицированы (L. Fananapazir и N. Epstein, 1994).

Таким макаром, ГКМП отличается значимой генетичес­кой гетерогенностью по числу и локализации как ответственных генов, так и их мутаций. Полностью Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» возможно, что в недалеком буду­щем список этих генов еще пополнится.

Связь обрисованных мутаций с ГКМП подтверждается следую­щими фактами.

1. Данные мутации обнаруживаются только в семьях нездоровых ГКМП и не встречаются в непораженных этим Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» заболе­ванием семьях.

2. По данным анализа ДНК, нрав мутации у всех пораженных взрослых родственников в одной и той же семье схож при ее отсутствии у непораженных родственников.

3. В миокарде нездоровых ГКМП Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» обнаруживаются сразу мутантная и обычная мессенджерная РНК и мутантный и обычный белоктомных цепей миозина. Схожие му­тантные белки определяются также в скелетных мышцах этих нездоровых (G. Greve с соавт., 1994).

4. Содержащие в собственном составе Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» мутантныймиозин скелетные мускулы подвергаются гипертрофии и получают другие при­знаки миопатии, сначала в виде утраты митохондрий в цен­тральной части отдельных неспешных (I типа) волокон. Эта миопатия обычно Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» протекает субклинически и имеет благопри­ятный прогноз (К. Fananapazir с соавт., 1993).

5. Соответствующие для ГКМП мутации генатомных цепей миози­на обнаружены в отдельных спорадических случаях заболева­ния, отсутствуя у непораженных родителей этих нездоровых. Опи­сана Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» передача таковой в первый раз появившейся мутации от пробандов потомству по аутосомно-доминантному типу с развитием у него клинических признаков ГКМП (Н. Watkins с соавт., 1992). Име­ется сообщение, что ГКМП может Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» вызываться также специфич­ной для этого заболевания в первый раз появившейся в семье мутаци­ей a-тропомиозина (Н. Watkins с соавт., 1995).

6. Как проявили исследования in vitro, для мутантного белкатомных цепей миозина Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» свойственны нарушение сократимости, также понижение зависимой от актина АТФ-азной активности (Н. Sweeney с соавт., 1994).

7. Экспрессия мутантного генатомных цепей миозина челове­ка в кардиомиоцитах кошки сопровождается нарушением пра­вильного Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» обоюдного расположения саркомеров (A. Marian с со­авт., 1995). Подробнее об этом будет сказано ниже.

Рассредотачивание и выраженность гипертрофии миокарда, также подверженность неожиданной сердечной погибели нездоровых ГКМП и в отдельных их семьях очень вариабельны. В Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» связи с этим несомнен­ный энтузиазм представляет вопрос о том, может ли генотин,по другому го­воря, вид мутации, определять нрав фенотипа, другими словами морфоло­гии сердца и клинического течения заболевания Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс». Как проявили ре­зультаты ряда исследовательских работ, замещение аргинина глутамином в по­ложении 403 белкатомных цепей миозина связано с высочайшей пе­нетрантностью, другими словами развитием заболевания у значимой части лиц, имеющих данный ген Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс», также его ранешным появлением и значимым риском неожиданной погибели, который добивается 50%. Так, в 5 не находившихся в родстве семьях с этой мутацией средний возраст погибших нездоровых ГКМП составил 33 года (N. Epstein с Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» со­авт., 1992; A. Marian с соавт., 1992; Н. Watkins с соавт., 1992). Таковой же неблагоприятный прогноз при средней длительности жиз­ни погибших, равной 38 годам, отмечен в 4 семьях, у нездоровых членов которых в положении 719 этого белка Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» аргинин был замещен на триптофан и в положении 453 — на цистеин (G. Greve с соавт., 1993; R. Anan с соавт., 1994). Напротив, мутации, в итоге кото­рых фенилаланин в положении 513 замещался цистеином, глутами­новая кислота Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» в положении 256 — глицином, лейцин в положении 908

- валином и глутаминовая кислота в положении 930 — лизином были связаны с подходящим прогнозом и фактически неизмененной длительностью жизни их носителей (Н. Watkins с соавт., 1992; R. Anan с соавт Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс»., 1994; L. Fananapazir и N. Epstein, 1994). При 2-ух мутациях — глутаминовая кислотальфа-лизин (930) и аргинин-глицин (249)

- прогноз занимает среднее положение меж благоприят­ным и неблагоприятным (Н. Watkins с соавт., 1992; A. Marian, 1995).

Что касается Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» других генов, ответственных за появление ГКМП, то мутации a-тропомиозина связаны со значимой часто­той развития дилатации левого желудочка в поздней стадии заболе­вания и погибели, как неожиданной, так и Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» от сердечной дефицитности (К. Yamaguchi-Takihara с соавт., 1996), в то время как мутации гена сердечного тропонина Т сопровождаются относительно слабенькой вы­раженностью гипертрофии левого желудочка, но высочайшей частотой неожиданной погибели (Н. Watkins с соавт., 1993; J Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс». Moolman с соавт., 1997).

Имеются подготовительные данные о том, что нрав мута­ции генатомных цепей миозина определяет не только лишь прогноз, да и выраженность гипертрофии миокарда. Так, "неблагоприятные" мутации с высочайшей Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» пенетрантностью часто связаны с большей вы­раженностью гипертрофии левого желудочка и шириной межжелу­дочковой перегородки, чем мутации с низкой пенетрантностью, ассо­циированные с подходящим прогнозом (S. Solomon с соавт., 1993;

A. Marian, 1995, и Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» др.). Малочисленность нездоровых в большинстве семей с каждой из мутаций и вариабельность их пенетрантности зат­рудняют, но, решение этого вопроса.

Установлено, что у членов одной и той же семьи — носителей схожей мутации Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс», включая однояйцевых близнецов, фенотипи­ческая выраженность ГКМП, другими словами локализация и величина гипер­трофии миокарда и обструкции в левом желудочке, отличаются зна­чительной вариабельностью. Это относится и к членам различных Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» се­мей, имеющих схожую мутацию. .Так, к примеру, по данным В. Maron с соавторами (1984), у пораженных родственников клини­ческие признаки заболевания и обструкция выносящего тракта ле­вого желудочка в покое наблюдались существенно пореже, а Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» гипертро­фия миокарда отличалась наименьшей выраженностью и обширностью. Полное сходство локализации и распространенности гипертрофии миокарда при секторальном ультразвуковом сканировании наблю­далось только у 39% пар родственников. Данный факт свидетельствует о принципиальной Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» роли наружной среды, сначала, стиля жизни, и, возмож­но, дополнительных генетических причин как модуляторов фено­типической экспрессии заболевания. Броским примером воздействия наружной среды может служить преимущественное поражение при ГКМП левого желудочка, невзирая Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» на схожую экспрессию де­фектныхтомных цепей миозина в миокарде обоих желудочков. При всем этом гипертрофия левого желудочка развивается, по-видимо­му, в ответ на более высочайшее систолическое давление в нем по срав­нению с Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» правым желудочком.

Одним из генов, преобразующих выраженность гипертро­фии миокарда и нрав течения ГКМП у нездоровых с схожим генотипом, является ген АПФ. Установлено, что его DD-генотип, в отличие от ID Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» и II, существенно почаще встречается у нездоровых ГКМП, чем у сравнимых по возрасту и полу лиц без этого заболевания (A. Pfeufer с соавт., 1996) и у непораженных род­ственников этих нездоровых (A. Marian Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» с соавт., 1993). Отмечена также связь этого генотипа с завышенным риском неожиданной сер­дечной погибели (A. Marian с соавт., 1993) и большей распространен­ностью и выраженностью гипертрофии левого желудочка при ГКМП (М Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс». Lechin с соавт., 1995; F. Tesson с соавт., 1997). Так, по данным М. Lechin с соавторами (1994), повышение массы левого желудоч­ка выше 100 г/м2 у нездоровых ГКМП с DD-генотипом отмечалось в 6 раз почаще, чем при II Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс»-генотипе, и было связано с распространением гипертрофии на всю межжелудочко­вую перегородку, вершину и боковую стену левого желудочка.

Тесноватая связь с развитием ГКМП, в особенности ее спорадических случаев, найдена также у молекулярного Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» варианта гена ангиотен­зиногена, характеризующегося замещением метионина на треонин в кодоне 235. У таких лиц риск ГКМП увеличивается в два раза (A. Ishanov с соавт., 1997).

Подразумевают, что DD-генотип АПФ влияет на Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» раз­витие гипертрофии благодаря воздействию как на пенетрантность и экспрессивность "дефектного" гена, ответственного за появление ГКМП, так и на содержание АПФ в плазме (В. Rigat с соавт., 1990) и, может быть, тканях Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс», в том числе в миокарде. Повышение АПФ при­водит к увеличению образования ангиотензина II, который посред­ством взаимодействия с онкогенами c-myc, c-fos, c-jun и другими вы­полняет функцию фактора роста кардиомиоцитов Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс», вызывая гиперт­рофию миокарда, независимо от гемодинамического и нейрогумораль­ного статуса. Установлена способность ингибиторов АПФ вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка, связанной с перегрузкой давлением либо объемом, которая не находится Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» в зависимости от величины этой пере­грузки (J. Sadoshima и S. Izumo, 1993). В связи с этим представляет энтузиазм исследование воздействия этих препаратов на массу миокарда у боль­ных ГКМП без обструкции (при наличии обструкции вазодилатато Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс»­ры противопоказаны; см.ниже). Такие сведения пока отсутствуют.

Идентификация мутаций, ответственных за появление ГКМП, не считая научного, имеет принципиальное клиническое значение. В текущее время диагноз ГКМП базируется в главном на данных ЭхоКГ Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс». В связи с неполной пенетрантностью генетического недостатка до завер­шения роста организма, в детском и юношеском возрасте, ЭхоКГ признаки гипертрофии миокарда у таких нездоровых часто отсут­ствуют либо нечетко Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» выражены. Даже у взрослых в пораженных се­мьях, в связи со значимой вариабельностью распространенности и выраженности гипертрофии миокарда, принятые ЭхоКГ кри­терии являются тотчас очень "жесткими" и не позволяют диагно­стировать это болезнь приблизительно Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» у 20% нездоровых, имеющих его генетические маркеры (W. МсКеппа с соавт., 1997), и, тем, подверженных риску суровых осложнений. Как проявили сопоста­вительные ЭхоКГ и генетические исследования S. Solomon с соавто­рами (1993), отношение Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» толщины межжелудочковой перегородки и свободной стены левого желудочка, равное либо превышающее 1,3, отмечалось у 77% пораженных лиц и у 6% здоровых. Таким обра­зом, имеются все основания полагать, что в дальнейшем в неясных и спорных случаях верифицировать диагноз Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» ГКМП позволит гене­тическое исследование при условии, естественно, идентификации всех вероятных мутаций. Его диагностическая ценность явна и при наличии других вероятных обстоятельств гипертрофии левого желудочка, таких как занятия спортом ("сердечко Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» атлета"), системная артериаль­ная гипертензия и ожирение. Генетический анализ проб крови обес­печивает более раннюю доклиническую диагностику ГКМП у по­томства нездоровых, что станет в особенности принципиально, когда мы будем распо Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс»­лагать более действенными, чем имеющиеся, способами исцеления этого заболевания, способными изменять его прогноз. Даже в насто­ящее время идентификация мутации, прогностически неблагоприят­ной в отношении неожиданной сердечной погибели, открывает возможно­сти для ее предотвращения методом Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» имплантации автоматического дефибриллятора-кардиовертера. Это имеет в особенности принципиальное значение ввиду отсутствия надежных предикторов неожиданной погибели из числа клинических, ЭКГ и ЭхоКГ характеристик, сначала у малышей, у каких признаки миокарда могут не Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» определяться.

Развитие генной терапии в дальнейшем обеспечит возможность этиопатогенетического исцеления ГКМП методом ингибирования транс­крипции мутантной аллели. Так как более длительно живущий белок миокарда — миозин — имеет период полужизни, равный при­мерно Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» 5 денькам, каждые несколько недель сердечко вполне "обновля­ется", и блокирование мутантного гена обеспечит полное оборотное развитие гипертрофии через несколько недель либо месяцев даже у взрослого хворого (A. Marian и R Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс». Roberts, 1995).

Наследная передача ГКМП и выявление случаев этого заболевания у новорожденных позволяют полагать, что, по последней мере, у части нездоровых стимул к повышению массы мио­карда находится, начиная с самого ранешнего возраста Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс».

Долгое время считали, что в базе патогенеза ГКМП лежит на генном уровне обусловленное нарушение взаимодействия меж­ду незрелыми адренореактивными структурами миокарда и вне­сердечными катехоламинами во время эмбриогенеза сердца и его развития у плода Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс». При всем этом предполагалось, что нарушение обме­на катехоламинов в миокарде может быть обосновано увеличени­ем содержания циркулирующего норадреналина в итоге па­тологии ткани нервного гребня и (либо) увеличением чувствитель­ности рецепторов к Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» норадреналину (J. Goodwin, 1974; J. Perloff, 1981; M. Davies, 1984).

Как понятно, поступление в организм значимых количеств катехоламинов приводит к повышению синтеза белка и развитию гипертрофии сердца (Р. Simpson с соавт., 1982, и др.). Возникающая Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» -при этом активация генетического аппарата кардиомиоцитов опос­редуется повышением образования цАМФ вследствие активации аденилатциклазной системы и (либо) недостатком АТФ.

Как было показано M. Lacks (1973), A. Blaufass с соавторами (1975), W. Raum с Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» соавторами (1983) и другими, у взрослых собак, которым продолжительно — в течение 3-6 мес — проводилась инфузия суб­гипертензивных доз норадреналина, развивалась гипертрофия мио­карда, в части случаев сопровождавшаяся асимметричным утолще­нием межжелудочковой перегородки и Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» увеличением индексов сокра­тимости миокарда фазы изгнания. Последнее, но, может вы­зываться катехоламинами в здоровом сердечко и при гипертрофии миокарда хоть какого генеза (Р. Come с соавт., 1977).

В качестве доказательств связи появления ГКМП с Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» патологичес­кой адренергической стимуляцией сердца приводятся также наблюдения сочетания ГКМП с другими болезнями, в патоге­незе которых принципиальное значение имеют нарушения обмена катехоламинов (J. Perloff, 1981, и др.). Последовавшие исследования проявили, но, что развитие Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» ГКМП в этих случаях с большей вероятностью обосновано другими на биологическом уровне активными субстанциями —фактором роста нервной ткани при лентигинозе и заболевания Реклингаузена, продуцируемыми опу­холевой тканью вазоактивными пептидами некатехоламиновой природы при Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» феохромоцитоме, гормонами щитовидной железы при тиреотоксико­зе, паратиреоидным гормоном при гиперкальциемии и инсулином у мла­денцев, родившихся у матерей, нездоровых сладким диабетом (S. Kothari.1991). He отыскало доказательства и описанное A Pearse (1964) увеличение Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» содержания норадреналина в миокарде межжелудочковой пе­регородки, иссеченном во время операций у нездоровых обструктивной ГКМП (С. Kawai с соавт., 1983, и др.). Неизмененным оказалось также содержа­ние в миокарде таких нездоровых повторяющихся нуклеотидов Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» — АМФ и ГМФ — и аденилатциклазы (S. Golf с соавт.,1987).

Таким макаром, догадка о связи патогенеза ГКМП с наруше­нием обмена катехоламинов в развивающемся сердечко плода не по­лучила экспериментального и Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» клинического доказательства и ос­тавляет открытым ряд вопросов. Так, если считать, что лежащая в базе ГКМП гипертрофия межжелудочковой перегородки воз­никает во внутриутробном периоде, то почему при ЭхоКГ она на­чинает определяться Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» почти всегда только спустя годы и десятилетия, как и клинические признаки заболевания? Каковой патогенез случаев ГКМП без значимой гипертрофии миокар­да? С учетом всего произнесенного "катехоламиновая догадка" в на­стоящее время Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» представляет, в главном, исторический энтузиазм.

Не получило развития и предположение о на генном уровне обуслов­ленном нарушении обмена кальция, приводящему к его лишнему скоплению в кардиомиоцитах (S. Downing с соавт., 1983). "Пере­грузка" клеток кальцием вызывает Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» задержку отсоединения акто-миозиновых мостиков и, тем, ухудшение расслабления миокарда, что является принципиальным патофизиологическим механизмом ГКМП. Ос­нованием для этого догадки послужило обнаружение умень­шения оборотного захвата и связывания ионов Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» кальция саркоплазма­тическим ретикулумом клеток миокарда зайчиков, гипертрофиро­ванного в ответ на введение малых доз норадреналина, также у нездоровых ГКМП (С. Morgan с соавт., 1984). Но, так как умень­шение оборотного тока Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» кальция в саркоплазматический ретикулум закономерно развивается при ишемии миокарда вследствие его избы­точной гипертрофии (см. ниже), существование первичного наруше­ния обмена этого иона при ГКМП очень маловероятно.

Согласно догадке G. Hutchins и Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» В. Bulkley (1978), асиммет­ричная гипертрофия межжелудочковой перегородки и всераспространенная дезорганизация мышечных волокон — главные морфо­логические признаки ГКМП — обоснованы патологической кри­визной межжелудочковой перегородки — вогнутостью по отноше­нию к левому желудочку в поперечной Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» плоскости и неровностью к нему в сагиттальной — в итоге нарушения ее эмбриогенеза. Подразумевают, что следствием такового конфигурации формы межже­лудочковой перегородки, напоминающего катеноид, может являться изометрический нрав ее сокращения, когда развивающееся напряжение не Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» сопровождается перемещением мышечных воло­кон. Изометрическое сокращение служит массивным стимулом к гиперплазии и гипертрофии, которая при всем этом носит, по-видимо­му, компенсаторный нрав, и, развиваясь во время эмбриогене­за, сопровождается Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» неверной ориентацией кардиомиоцитов по отношению друг к другу и уменьшением подвижности межжелу­дочковой перегородки.

Хотя свойственное изменение формы межжелудочковой перего­родки у нездоровых обструктивной ГКМП, продемонстрированное с по­мощью морфологического и ЭхоКГ исследовательских работ, можно Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» считать ус­тановленным фактом, схожая интерпретация его патогенетической роли вызывает ряд суровых возражений. Как было показано В. Maron с соавторами (1979), распространенность участков беспорядочно расположенных кардиомиоцитов у новорожденных с атрезией аорты либо Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» легочной артерии с интактной межжелудочковой перегородкой, при которых желудочки сокращаются фактически изометрически, не превосходила величину их площади у здоровых плодов и малышей с другими прирожденными пороками сердца. Эти данные противоречат заключению Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» G. Hutchins и В. Bulkley (1978) о том, что дезорганиза­ция мышечных волокон является следствием их изометрического со­кращения. Понятно также, что у значимой части нездоровых ГКМП с асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки рас­пространенная Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» дезорганизация кардиомиоцитов наблюдается не толь­ко в перегородке, но также в свободной стене левого желудочка, кото­рая не имеет катеноидной формы. В конце концов, догадка G. Hutchins и В. Bulkley (1978) не позволяет Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» разъяснить патогенез вариантов ГКМП без диспропорционального утолщения перегородки, также предпосылки от­сутствия у значимой части нездоровых клинических проявлений ГКМП до заслуги ими среднего возраста. Таким макаром, можно пола­гать, что Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» изменение кривизны межжелудочковой перегородки в пери­од эмбриогенеза служит только одним из патогенетических причин развития ГКМП, имеющим второстепенное значение и потенцирую­щим действие основного патогенетического механизма.

На современном уровне наших познаний для разъяснения пато­генеза Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» гипертрофии миокарда при ГКМП наибольшее распростра­нение получила догадка о ее компенсаторном нраве в ответ на нарушение сократительной возможности "дефектных" сократитель­ных белков как следствия мутации в их молекуле. Так, показано Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» существенное понижение скорости перемещения нитей актина на специально приготовленных мембранах таким "дефектным" мио­зином, выделенным из биоптатов скелетной мускулы нездоровых ГКМП (G. Cuda с соавт., 1993; Е. Lankford с соавт.,1995). Нарушение взаимодействия Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» миозина, содержащеготомные цепи с харак­терными для ГКМП мутациями, с актином и понижение его АТФ-азной активности in vitro отмечено также Н. Sweeney с соавторами (1994). Как проявили результаты исследования A. Marion Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» с соав­торами (1995), инкорпорация мутантной людской ДНКтомных цепей миозина в миоциты кошки приводила к нарушению правильной "сборки" толстых нитей в саркомеры и миофибрил­лы, что морфологически проявлялось беспорядочным обоюдным рас­положением миофибрилл. Этой Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» же группой создателей не так давно было продемонстрировано понижение сократимости кардиомиоцитов кош­ки после экспрессии инкорпорированного в их мутантного чело­веческого сердечного тропонина Т, вызывающего ГКМП (A. Marion с соавт., 1997). По воззрению Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» исследователей, с учетом локализации данной мутации в участке, ответственном за связывание a-тропомиозина, это может быть обосновано нарушением взаимодей­ствия "дефектного" тропонина Т с другими белками саркомера во время кардиоцикла Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс».

Косвенными подтверждениями компенсаторного нрава ги­пертрофии миокарда при ГКМП могут служить также ее преимуще­ственная локализация в левом желудочке, может быть, как ответ на огромную нагрузку давлением, повышение содержания в нем Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» пред­сердного натрийуретического фактора и онкогенов c-mys и c-fos, также зависимость выраженности гипертрофии от возраста (J. Durand с соавт., 1995).

Представлению о компенсаторном нраве гипертрофии миокарда при ГКМП как реакции на понижение сократимости на Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» молекулярном уровне, на 1-ый взор, противоречит характер­ное для таких нездоровых увеличение ФВ как показателя сократимо­сти фазы изгнания. Это противоречие является, по-видимому, ка­жущимся, потому что с учетом зависимости Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» систолической функции от пред-, постнагрузки, сократительной активности, диастоличес­кого расслабления и податливости, обычные величины ее пока­зателей не непременно свидетельствуют об поистине обычной сократимости.Так, при определении у нездоровых ГКМП Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» такового не зависящего от нагрузки индекса сократимости, как отношение конечно-систолического стеночного напряжения к КСО, он ока­зался существенно сниженным (Н. Pouleur с соавт., 1983), что соответствует догадке о компенсаторном нраве гипертрофии миокарда. Подробнее вопрос о Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» состоянии сократительной актив­ности миокарда при ГКМП будет дискуссироваться ниже.

В целом, современные представления о многофункциональном зна­чении мутаций белков саркомера при ГКМП еще далеки от полноты и не могут дать исчерпающего Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» разъяснения обстоятельств настолько харак­терных для этого заболевания доминирования гипертрофии в межже­лудочковой перегородке, нарушения правильного обоюдного распо­ложения кардиомиоцитов и саркомеров и увеличения общеприня­тых характеристик систолической функции Распространенность - Е. Н. Амосова кардиомиопатии киев, «Книга плюс» левого желудочка в кли­нике. Бурный прогресс медицинской генетики, но, позволяет на­деяться на установление молекулярных основ патогенеза ГКМП в недалеком будущем, что даст возможность достигнуть значимых фурроров в диагностике и лечении этого заболевания.




rasshifrovka-zvuchashej-rechi.html
rasshirenie-assortimenta-mnogokomponentnih-pishevih-obogatitelej-za-schet-ispolzovaniya-zhmihov-iz-rastitelnogo-sirya.html
rasshirenie-eksporta-i-stimulirovanie-inostrannih-investicij.html